浙大申有青教授课题组在非病毒载体基因输送研究方面取得新进展

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Advanced Materials在线报道了浙江大学化学工程与生物工程学院申有青教授的研究论文“Esterase-Activated Charge-Reversal Polymer for Fibroblast-Exempt Cancer Gene Therapy”（第一作者为申有青教授博士研究生邱娜莎）。

基因治疗是肿瘤治疗的新兴手段，是该领域的研究热点之一，然而缺乏安全有效的输送系统一直是制约其临床应用的瓶颈。阳离子聚合物能够将DNA输送到细胞核表达治疗性蛋白，是一类重要的基因载体，但传统的阳离子聚合物基因输送系统的基因表达效率比较低，其重要原因是阳离子聚合物与带大量负电荷的DNA静电相互作用太强，形成的复合物纳米颗粒在到达细胞后难以解离，使DNA不能被有效地表达。本研究工作的亮点正是利用了阳离子聚合物的这一“缺点”来控制不同类型细胞中聚合物与DNA的解离能力，实现了肿瘤细胞内自杀基因高效表达而死亡、肿瘤成纤维细胞内自杀基因低表达而不受伤害的选择性基因治疗，获得了远远高于化疗药物的疗效。肿瘤成纤维细胞是肿瘤的重要支撑细胞，一旦受到损伤（如传统的化疗）就会大量分泌促肿瘤细胞增殖、耐药、转移的WNT16B信号分子，导致疗效差。团队利用了肿瘤细胞内含有大量酯酶而成纤维细胞内酯酶含量很少的特点，设计了酯酶响应性阳离子聚合物。在肿瘤细胞内，该聚合物响应酯酶而快速水解失去正电荷，聚合物从带正电荷变为带负电荷，其与DNA的静电相互作用从相吸变为相斥，从而快速释放出自杀基因使其高效表达TRAIL，诱导肿瘤细胞死亡；与之相反，成纤维细胞中低的酯酶含量不足以促使该阳离子聚合物变为带负电荷，阳离子聚合物与TRAIL基因紧密络合而不能表达TRAIL蛋白，所以成纤维细胞不会受到损伤，也就不分泌信号蛋白WNT16B，因而肿瘤治疗后反弹和转移很小，获得很好的愈后效果。因此，本工作利用肿瘤微环境中不同类型细胞内酯酶含量的差异来实现基因在肿瘤细胞中的选择性释放与表达，证实了对成纤维细胞无损害的肿瘤基因治疗具有更好的愈后效果，提出了一种全新的肿瘤细胞选择型基因转染的治疗方法。
该论文是申有青教授团队今年在该期刊上发表的第二篇论文。年初，该期刊已发表以博士生刘欣为第一作者的研究论文《Fusogenic Reactive Oxygen Species Triggered Charge-Reversal Vector for Effective Gene Delivery》ADVANCED MATERIALS，28（9）1743-1752。

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